PROGRAMMA SCIENTIFICO

09.00 – 09.15 – Presentazione del Webinar, ringraziamento e saluto ai partecipanti

Dott. Michele Tondo

09.15 – 12.30 – Il GH autocrino e ipofisario nodo critico nel circuito tumorale e obiettivo strategico nella terapia del cancro: evidenze scientifiche e conferme cliniche

– Dicotomia tra GH ipofisario e autocrino:

Il GH ipofisario è distribuito attraverso il sangue in tutto il corpo con effetti endocrini, funzionando come un ormone classico.

Declina fisiologicamente con l’età e con la somatopausa.

• Concentrazione, nel microambiente tumorale
• Espressione e affinità recettoriale
• Frequenza dei tumori in base all’età

Il GH autocrino è prodotto in un’ampia varietà di tumori.

Cresce con l’età per il concorso di fattori sia intrinseci che estrinseci e ambientali, che interagendo inducono un disordine epigenetico e il sovvertimento dell’equilibrio biologico.

• Concentrazione nel microambiente tumorale
• Affinità ed espressione recettoriale
• Frequenza dei tumori in base all’età

Meccanismi mitogeni del GH, categorie di processi tumorali attivati e modulati dal GH:

• Attivazione di fattori mitogeni (proliferazione)
• Sopravvivenza cellulare e resistenza all’apoptosi
• Potenziale replicativo illimitato
• Angiogenesi
• Insensibilità ai segnali anti-crescita
• EMT, invasione tumorale e metastasi

Il GH può indurre l’espansione, la sopravvivenza e diffusione del tumore:

• Attivando geni oncogeni
• Silenziando geni oncosoppressori

1. Attivazione dell’espressione e attività di fattori di crescita mitogeni GH-correlati:

EGF (Epidermal Growth Factor): stimola la proliferazione cellulare tramite

il recettore EGFR.

– GH ne amplifica l’espressione o la sensibilità cellulare.

IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1): è il principale effettore del GH.

– Attiva le vie PI3K/AKT e MAPK→proliferazione, sopravvivenza, crescita tumorale

– Molti tumori hanno up-regolazione dell’asse GH/IGF-1.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): favorisce angiogenesi e

proliferazione endoteliale.

– GH ne stimola la trascrizione con aumento della velocità di divisione cellulare e crescita tumorale.

FGF (Fibroblast Growth Factor): esercita proprietà mitogene attivando recettori tirosin-chinasi, con un documentato ruolo nella patogenesi di diversi tipi di tumore. Studi recenti lo hanno individuato come bersaglio terapeutico per il cancro.

2. Sopravvivenza cellulare

Il GH aumenta la capacità delle cellule tumorali di resistere allo stress e sfuggire alla morte cellulare programmata.

TF1 e 3– Coinvolti nella sopravvivenza e proliferazione – Il GH ne aumenta l’espressione.

HOXA1– Oncogene che promuove la crescita e blocca l’apoptosi.

JAK/STAT – Via tipicamente attivata dal GH (recettore GH→JAK2→STAT5)– STAT5 aumenta geni anti- apoptotici.

Bcl-2– Potente anti-apoptotico– GH può aumentarne l’espressione.

CHOP (GADD153)– Regolatore del distress cellulare– Il GH può ridurne l’attività (CHOP normalmente favorisce apoptosi).

SOD e Catalasi – Enzimi antiossidanti – GH aumenta la detossificazione dai ROS→maggiore sopravvivenza tumorale.

PTGF-β(TGF-β) – Ha ruoli complessi, può favorire invasione e sopravvivenza tumorale→cellule più resistenti allo stress ossidativo, ai danni al DNA e ai farmaci.

3. Potenziale replicativo illimitato

hTERT – Subunità catalitica della telomerasi – Mantiene i telomeri→cellula acquisisce “immortalità replicativa” – GH/IGF-1 possono attivare hTERT tramite STAT5, ERK. Effetto: le cellule tumorali non entrano in senescenza.

4. Angiogenesi

La formazione di nuovi vasi sanguigni è essenziale per nutrire il tumore.

TF1 e 3– Svolgono un ruolo anche nell’angiogenesi

VEGF – Principale fattore angiogenico – Attivato dal GH

IGF-1– Cooperatore nell’attivazione del VEGF

Tsp1 (Thrombospondin-1)

– ANTI-angiogenico

– Il GH puoÌ€ ridurlo→favorisce la neovascolarizzazione→Effetto: il tumore riceve ossigeno e nutrienti per crescere e metastatizzare.

5. Insensibilità ai segnali anti-crescita

Il GH favorisce la perdita di risposta ai segnali che normalmente impediscono la proliferazione incontrollata.

TF1 e 3– Modulano la resistenza ai segnali anti-mitogeni

HOXA1– Oncogene che inibisce pathways anti-crescita

MAPK pathway – Via proliferativa frequentemente sovra-attivata da GH. Effetto: la cellula ignora i “freni” fisiologici.

6. EMT, invasione tumorale e metastasi

EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition): Il GH favorisce la transizione epitelio-mesenchimale, aumentando la mobilità e invasività.

Fattori coinvolti:

-TF1 e 3 – promuovono EMT

-MMP2 e MMP9 – metalloproteasi che degradano la matrice extracellulare

-Fibronectina e Vimentina – marker mesenchimali

-β-catenina – attivata in EMT e via Wnt

-TIMP-1 – regola MMP, ma in certi tumori promuove metastasi

-Occludina – proteina delle tight junction, ridotta durante EMT

Effetto finale: le cellule acquisiscono proprietà metastatiche.

Il GH, attraverso il suo recettore (GHR), attiva le vie:

JAK2/STAT5: è la via più diretta per la trascrizione genica.

• Meccanismo: JAK2 fosforila se stessa e il recettore GHR, creando siti di legame per le proteine STAT5. Una volta legate, le STAT5 vengono fosforilate, si staccano, formano coppie (dimeri) e migrano nel nucleo.
• Funzione: Attiva direttamente la trascrizione del gene IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1). EÌ€ la responsabile principale dell’accrescimento osseo e tissutale.

MAPK/ERK: Questa via trasmette il segnale dalla membrana al nucleo attraverso una cascata di fosforilazioni.

• Meccanismo: JAK2 attiva proteine adattatrici (come SHC e Grb2) che attivano la proteina Ras. Ras attiva Raf, che attiva MEK, che infine attiva ERK.
• Funzione: Regola la proliferazione e la differenziazione cellulare. È il segnale che dice alle cellule di dividersi e specializzarsi.
  

PI3K/AKT: Questa via è fondamentale per gli effetti metabolici del GH, simili in parte a quelli dell’insulina.

• Meccanismo: L’attivazione di JAK2 richiama la PI3K (Fosfatidilinositolo 3-chinasi). Questa produce messaggeri lipidici che attivano la chinasi AKT.
• Funzione: Promuove la sopravvivenza cellulare (inibendo l’apoptosi), la sintesi proteica e il trasporto del glucosio. È la via che protegge i tessuti dal catabolismo.
  

Src family kinases: Le chinasi della famiglia Src sono proteine non recettoriali che collaborano con JAK2.

• Meccanismo: Src viene reclutata dal complesso GHR/JAK2. Può potenziare le altre vie (come MAPK) o agire in modo indipendente.
• Funzione: Regola il riarrangiamento del citoscheletro, l’adesione cellulare e la motilità. È importante per come le cellule rispondono fisicamente allo stimolo della crescita nel loro microambiente.
  

Queste vie modulano un gran numero di geni coinvolti in:

• sopravvivenza
• proliferazione
• angiogenesi
• EMT
• invasione
• immortalità
• resistenza ai segnali anti-crescita

Dott. Giuseppe Di Bella

12.30 – 13.00 – Conclusioni, discussione e risposta alle domande. Test ECM

Dott. Giuseppe Di Bella, Dott. Michele Tondo

Crediti ECM

4.5